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CELLULA EUCARIOTICA: Compartimentazione e Specializzazione. Nucleo, Reticolo endoplasmatico, Apparato di Golgi: smistamento e localizzazione delle proteine, importazione/esportazione post- e co-traduzionale. Membrana plasmatica: comunicazione con l’ambiente, ricezione di segnali. Cellule somatiche e germinali.
BIOLOGIA DELLO SVILUPPO: Embriologia sperimentale: Chabry, Roux, Drisch, Clendon e interpretazione. Induttore embrionale e proprietà: esperimenti di Spemann, Horstadius, Briggs e King, Gurdon.
DIFFERENZIAMENTO CELLULARE E MECCANISMI. Principi generali che regolano differenziamento e istogenesi. Differenziamento cellulare embrionale e post-natale: segmentazione, morula, blastula, gastrulazione. Geni materni, di segmentazione e omeotici; Gradienti morfogenetici e cascate di fattori di trascrizione in Drosophila m. e nell’uomo. Mantenimento del differenziamento adulto.
Cellule staminali embrionali, totipotenti, pluripotenti, staminali adulte multipotenti, unipotenti. Potenziale mitotico e differenziativo, grado di staminalità. Cellula staminale: proprietà, tipi e loro determinazione. Nicchie staminali. Crescita cellulare: iperplasia ed ipertrofia. Meccanismi di senescenza e morte cellulare. Apoptosi e finalità biologiche.
Clonazione e modalità sperimentali per la realizzazione. Cellule staminali pluripotenti indotte (IPS cells): riprogrammazione in vitro da cellule differenziate adulte e potenzialità in medicina. Medicina rigenerativa con staminali naturali e IPS cells. Trapianto di midollo osseo per il trattamento di leucemie, di pelle per ustioni e malattie genetiche; IPS cells per studio di meccanismi patogenetici, farmacologici e terapia cellulare.
MECCANISMI DI REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE GENICA in procarioti e eucarioti.
Segnali per differenziamento e per divisione mitotica: giunzioni cellulari, cellula-matrice extracellulare, fattori di crescita proteici e lipidici, meccanismi di azione. Recettori di superficie, citoplasmatici e nucleari. Struttura e proprietà di recettori intracellulari citoplasmatici, nucleari e funzioni nella regolazione dell’espressione genica.
Principi dei meccanismi di trasduzione di segnali extracellulari in biologia. Recettori tirosin-chinasici e a sette domini transmembrana. Trasduzione di segnale mediata da mitogeni per il superamento del checkpoint G1 del ciclo cellulare, in relazione alla proliferazione e differenziamento cellulari. Trasduzione di segnale che regola i livelli di glicemia.
La matrice extracellulare come fattore di sopravvivenza e di proliferazione: placche di adesione focale e fibrillare; trasduzione di segnale delle integrine; migrazione cellulare. Cross-talk tra integrine e recettori tirosin chinasici.
LIVELLI DI REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE GENICA:
Struttura del DNA: amplificazione, mutazione somatica
Trascrizione: struttura discontinua del gene eucariotico, inizio e termine della trascrizione, promotore genico prossimale e distale. Fattori di trascrizione generali e specializzanti, attivatori e repressori, complessi recettore-ormone lipidico. Famiglie di fattori di trascrizione: geni omeotici. Promotori alternativi.
Maturazione dei trascritti: capping, poliadenilazione e splicing alternativi tessuto- e sviluppo-specifici, editing.
Stabilità di trascritti: regioni 5’UTR, 3’UTR: sequenze di instabilità; deadenilazione e decapucciamento; decadimento dell’mRNA mediato da codoni non-senso
Tappe della sintesi proteica in relazione a meccanismi di regolazione dell’espressione genica. Il destino post-sintetico delle proteine. Modificazioni post-traduzionali per la funzionali proteica: chimiche, tagli proteolitici, folding. Stress da misfolding proteico, controllo di qualità delle proteine; chaperon, ubiquitinazione e proteosoma.
MUTAZIONI DEL DNA E RIPARO: processi spontanei e situazioni ambientali che producono mutazioni nel materiale genetico. Cenni generali di meccanismi di riparo del DNA e loro correlazione con fenomeni di invecchiamento cellulare, patologie umane e cancro.
CELLULE TUMORALI: modalità di crescita. Oncogeni, oncosoppressori, geni mutatori. Meccanismo di azione dei geni oncosoppressori e conseguenze della perdita di eterozigosità: Rb1, WT1 e p53. Mutazioni dominanti degli oncogeni. Mutazioni gain of function e loss of function. Interpretazione di mutazioni cromosomiche nelle leucemie: Philadelphia e Burkitt. Ipotesi di Knudson. Tumori sporadici e familiari.